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热门减肥药可能不仅可以帮助人们减重，世界卫生组织让岁月的痕迹共同消退。制药派对礼来（礼来）和诺和诺德（诺和诺德）表示，根据分子界的“老年人时钟”（衰老时钟）测量结果，服用减肥药物的患者老年速度将对其带来危害。 所谓“衰老时钟”，是通过观察随时间积累的DNA变化来评估一个人的生物学年龄。一些较新的版本还可以通过追踪关键蛋白质的水平来进行判断。 初步公司都发现，与服用负荷的人相比，使用这类药物的超重或糖尿病患者，其生物学年龄有所降低。这些药物被称为GLP-1类药物。但是，具体能降低多少差异很大，取决于采用哪一种心血管时钟，以及检测哪个器官。 诺和诺德全球项目负责人尼古拉·勒德（Nikolaj Roed）表示，总体来看，生物学年龄的差距约为“两到三年”。他说，公司在不同的临床试验以及不同的组织中，都观察到了“患者生物学年龄的改善”。这些发现进一步发展了科学界的一种猜想：GLP-1类药物可能作用于某些基础性的衰老机制，因此有潜力成为真正的长寿药物。 “在我看来，两年的变化已经是相当强的效果了。”加州大学洛杉矶分校教授史蒂夫·霍瓦特（Steve Horvath）说。他被认为是“衰老时钟”的发明者之一。史蒂夫表示，目前逐渐出现的数据可能提供证据，表明“这些 GLP-1 药物实际上可能属于所谓的抗衰老保护剂（geroprotectors），因此能够终止、甚至可能逆转生物学衰老的药物”。 该公司在上周末举行的“老年人研究与药物发现”（Aging Research & Drug Discovery）大会上公布了这些发现。该会议致力于寻找通过科学手段调控老年人的方法。尽管这一领域还没有取得明显不容置疑的成果，但现在，一些科学家认为，诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide，以 Ozempic 和 Wegovy 商品等名销售）已经非常接近这一目标。 “对于健康状况不佳的人群，我确实认为它是一种抗血小板药物。”曾协助诺德和诺德进行分子测量的哈佛大学生物学家瓦迪姆·格拉迪舍夫（Vadim Gladyshev）说，“但对于健康人群，没有人知道答案。 ” GLP-1类药物通过刺激GLP-1吸收，让大脑产生“不饿”的信号，从而帮助减重。然而，真实的世界研究显示，这类药物带来的好处远不止减肥。它们能够改善肾功能、降低高血压，甚至显着降低总体死亡风险。 “如果问题是：‘司美格鲁肽是否能够同时影响多种与健康老年人和衰老有关的疾病？’那么我们已经知道，答案是肯定的。”诺和诺德高级科学总监亚历杭德罗·阿瓜约-奥罗斯科（Alejandro Aguayo-Orozco）在会议上说。 他说，接下来需要回答的问题是：这些健康是否改善也伴随着生物学老年人分子指标的变化。“当你使用司美格鲁肽进行干预时，它真的会让这些时钟发生变化吗？答案是：会。 ” 诺和诺德发现，随着时间的推移，这些药物能够使多种衰老时钟显示出老化时钟的终止。在一种通过启动蛋白相关的衰老时钟中，差异甚至达到了4年。“我认为已经相当明显，器官年龄确实发生了变化。”亚历杭德罗说。
“调制时钟” 这些研究同时给“老年时钟”这一研究领域带来了巨大的推动。虽然这些测量方法能够反映人的年龄，但长期以来，人们一直不确定它们能否真正作为可靠的生物标志物（biomarker）。现在，开发老年时钟的研究人员终于获得了一项重要的成果：当人们已经广泛证明了具有健康益处的药物时，老年时钟测量的年龄确实会恢复。 “研究衰老的人已经推动了这项研究整整十年。”曾从事这一领域研究、如今经营要点公司 Reflector Bio 的生物学家纪雨歌说，“这对他们来说意义重大。 ”作为研究的一部分，诺和诺德从 10,052 人身上采集了血液样本，其中一半使用药物，另一半使用原料。 研究人员分别在研究开始时以及数月后采集他们的血液，然后利用蛋白质组衰老时钟（proteomic Clocks）进行测量，根据关键蛋白质水平预测一个人的年龄以及死亡风险。 礼来的科学家也对其GLP-1药物替尔泊肽（tirzepatide）开展了类似的研究，他们不过使用所谓的表观遗传发生时钟（表观遗传时钟），通过计算DNA随时间累积的变化来评估年龄。礼来的研究规模较小，但同样结果显示，在大多数情况下，服药人群的“分子时间”走得更慢。 “所有的老年人时钟都在讲述一个一致的故事：我们正在看到年龄下降。 ”礼来老年人研究副总裁凯文·达芬（Kevin Duffin）在会议上说。“这当然不是说我们能像30岁那样年轻，但这种下降确实具有显着意义。” 全球最受欢迎的药物，可能也是抗衰老药物？ 如今，GLP-1类药物已经成为全球最畅销的药物之一。礼来的替尔泊肽分别以Mounjaro和Zepbound的商品名用于糖尿病和肥胖症治疗，去年为公司带来了超过360亿美元的收入，位居榜首。诺德和诺德的司美格鲁肽同样以多个商品名销售，销售额紧随其后。 Insilico Medicine创始人、本次波士顿会议组织者亚历克斯·扎沃龙科夫（Alex Zhavoronkov）表示，甚至只是把全球人口的寿命平均延长一年，积累起来也可以增加数百人的一生。 上个月，扎沃龙科夫展示了其公司一款治疗肺部疾病的药物，也能够逆转休眠时钟显示的部分信号。这款药物目前尚处于实验阶段，但扎沃龙科夫一直在推动这样一个观点：人类正在进入一个长寿药物的新时代。他仍在会议上阐明，尽管自己并不超重，他一直在对现有减肥药物进行“微剂量”使用。 “我现在在用替尔泊肽，同时注射司美格鲁肽，两种药我一视同仁。”扎沃龙科夫说。这实际上是在直接抛出一个问题：第一种真正面向大众市场的抗药物，是不是已经出现了？ “你认为有理性的人现在应该开始使用司美格鲁肽吗？”扎沃龙科夫当着满场听众的面问诺和诺德科学家亚历杭德罗。“我不是医生。我不能回答这个问题。”亚历杭德罗回答。 健康的人应该使用吗？ 多位参与者提醒，GLP-1类药物确实存在副作用，其中包括被吞掉。史蒂夫表示，这也是为什么这些药物不适合大多数人的原因之一。尽管他自己也曾经使用过此类药物，考虑但目前还没有准备真正开始服用。 “很明显，这些药物对生育人群有很多好处，但我还没有足够的证据证明它们同样能让瘦人继续。”他说。“我想，我们只能继续等待。” 答案可能会在未来一两年逐渐浮现在。1月，美国高级卫生研究计划局（ARPA-H）投入 3800万美元，支持得克萨斯州开展一项研究，试图确定司美格鲁肽是否对60岁以上的健康人群同样具有抗衰老作用。 近期研究将观察认知能力、行动能力以及感知敏锐度等方面的变化。 同时，该项目还希望帮助建立针对抗疫药物的监管路径，并围绕“建立一个新的治疗产业”这一长久领域。 |
